Flunixin ve veterinární medicíně: účinná kontrola zánětu, bolesti, horečky a následků endotoxémie

Právě tato kombinace účinků vysvětluje jeho význam u akutních zánětlivých onemocnění skotu, koní a prasat.

Flunixin meglumin působí inhibicí cyklooxygenázy a následně omezuje syntézu prostaglandinů a dalších metabolitů kyseliny arachidonové.

Prostaglandiny a další eikosanoidy se podílejí na celé řadě klinických projevů zánětu – zvyšují citlivost nociceptorů, přispívají k rozvoji bolesti, horečky a změnám mikrocirkulace v zanícených tkáních.

Experimentální práce Roy et al. na bovinním modelu akutního zánětu ukázala, že podání flunixinu významně snižuje koncentraci prostaglandinu E₂ (PGE₂) v zánětlivém exsudátu. Nejvýraznější efekt byl zaznamenán přibližně čtyři hodiny po podání a inhibiční účinek na produkci PGE₂ přetrvával i v následujících hodinách. [1]

Výsledkem inhibice prostaglandinové kaskády je současný protizánětlivý, analgetický a antipyretický účinek.

Jednou z klinicky zajímavých vlastností flunixinu je jeho využití při stavech spojených s endotoxémií.

Lipopolysacharid (LPS) gramnegativních bakterií aktivuje rozsáhlou zánětlivou odpověď organismu. Součástí této reakce je zvýšená tvorba prostaglandinů, tromboxanů a dalších eikosanoidů, které se podílejí na horečce, bolesti, změnách cévního tonu, poruchách gastrointestinální motility a celkovém zhoršení klinického stavu.

Experimentální studie u krav s endotoxinem indukovanou mastitidou ukázala, že flunixin významně snížil koncentrace tromboxanu B₂ v mléce a metabolitu PGF₂α v plazmě. [2]

Flunixin endotoxin přímo neváže ani neneutralizuje. Omezuje však tvorbu eikosanoidů, které se podílejí na následné zánětlivé a systémové odpovědi organismu.

Proto může mít význam právě u onemocnění, při nichž endotoxinová reakce významně přispívá ke klinickému stavu pacienta.

Akutní mastitida – méně horečky a mírnější klinické příznaky

Akutní mastitida představuje typický příklad onemocnění, kde se vedle samotného infekčního agens významně uplatňuje zánětlivá odpověď organismu.

Anderson et al. vyvolali u 12 laktujících krav akutní mastitidu intramamární aplikací endotoxinu Escherichia coli. Šest krav bylo následně léčeno flunixin-megluminem a šest fyziologickým roztokem.

Podání flunixinu vedlo ve srovnání s kontrolní skupinou k:

• významnému snížení rektální teploty,
• zmírnění lokálních známek zánětu mléčné žlázy,
• zlepšení klinicky hodnoceného celkového stavu zvířat. [3]

Naopak produkce mléka ani laboratorní ukazatele zánětu se mezi skupinami významně nelišily. Studie tak dobře ukazuje skutečnou roli flunixinu – kontrolu klinických projevů zánětlivé reakce, nikoli léčbu samotného infekčního původce.

Skot — Obnova ruminační aktivity

U akutní mastitidy může být významným problémem nejen horečka a bolest, ale také pokles příjmu krmiva a omezení přežvykování. To se často objevuje zejména u závažnějších gramnegativních infekcí, například při mastitidě vyvolané Escherichia coli.

Gramnegativní bakterie obsahují ve své buněčné stěně lipopolysacharid – LPS, označovaný také jako endotoxin. Při rozpadu nebo poškození bakterií se LPS uvolňuje a může vyvolat výraznou zánětlivou reakci organismu. Ta se neprojevuje pouze horečkou, ale také celkovou alterací zvířete, nechutenstvím a poruchou motility předžaludků

Chapinal et al. sledovali dojnice s experimentálně vyvolanou endotoxinovou mastitidou. Po aplikaci LPS došlo k výraznému poklesu ruminační aktivity. U krav, kterým byl následně podán flunixin, se přežvykování obnovovalo rychleji než u kontrolních zvířat. [4]

Tento výsledek dobře ukazuje praktický význam protizánětlivé léčby. Flunixin nepůsobí proti samotné bakterii ani přímo neneutralizuje LPS, ale tlumí část zánětlivé reakce, kterou endotoxin spouští. Tím může přispět k rychlejšímu návratu normální motility bachoru, příjmu krmiva a celkového chování zvířete.

Skot – Respirační onemocnění – význam doplňkové protizánětlivé terapie

Flunixin má své místo také jako doplněk kauzální terapie bovinního respiračního onemocnění.

Lockwood et al. sledovali 66 kusů skotu s přirozeně vzniklým BRD. Všechna zvířata dostávala ceftiofur a tři skupiny navíc jednorázově flunixin, ketoprofen nebo carprofen.

Všechny skupiny léčené NSAID vykazovaly během prvních 24 hodin významnější snížení horečky než zvířata léčená samotným antibiotikem. U flunixinu a ketoprofenu bylo snížení teploty po 2 a 4 hodinách výraznější než u carprofenu.

Zajímavým nálezem byla také menší konsolidace plicní tkáně u zvířat léčených NSAID; statisticky významný rozdíl oproti samotnému antibiotiku byl zjištěn právě ve skupině léčené flunixinem. [5]

Skot – Muskuloskeletální bolest – analgetický účinek objektivně doložený

Bolest při kulhání patří mezi významné problémy z hlediska welfare, pohybu i užitkovosti. Flunixin meglumin má u muskuloskeletálních zánětlivých stavů analgetický účinek, který lze doložit nejen vizuálním hodnocením kulhání, ale také objektivním měřením zatížení končetiny a změn chování.

Schulz et al. hodnotili účinek flunixinu u 10 zdravých holštýnských býků, u kterých byla experimentálně vyvolána přechodná synovitida-artritida intraartikulární aplikací amfotericinu B do distálního interfalangeálního kloubu. Zvířata byla náhodně rozdělena do léčené a kontrolní skupiny. Flunixin meglumin byl podán v době indukce zánětu a následně znovu po 12 hodinách, tedy ve dvoudávkovém režimu během prvních 12 hodin experimentu. [6]

Kontrolní býci měli více než dvojnásobnou pravděpodobnost kulhání než zvířata léčená flunixinem:

92,2 ± 8,1 % vs. 40,7 ± 2,5 %.

Léčená zvířata zároveň:

• vyvíjela na postiženou končetinu významně větší sílu,
• měla větší kontaktní plochu postiženého paznehtu s podložkou,
• vykazovala příznivější parametry zatížení párového paznehtu,
• trávila významně méně času vleže než kontrolní býci.

Autoři uzavřeli, že flunixin meglumin byl v tomto modelu účinný při poskytování analgezie u přechodné synovitidy-artritidy. [6]

Studie tedy prokazuje analgetický efekt při opakovaném podání flunixinu v intervalu 12 hodin; sama však neurčuje univerzální délku léčby pro klinické případy kulhavosti, která musí vycházet z diagnózy, závažnosti postižení a doporučeného dávkovacího režimu konkrétního přípravku.

U krav s přirozeně vzniklou kulhavostí dále Wagner et al. prokázali po jednorázovém intravenózním podání flunixinu analgetický efekt měřitelný ještě 6, 12 a 24 hodin po aplikaci. [7]

Koně – Viscerální bolest a endotoxémie

U koní má flunixin významné místo nejen při kontrole viscerální bolesti spojené s kolikovými stavy, ale také při stavech doprovázených endotoxémií. Endotoxiny gramnegativních bakterií mohou při poškození střevní bariéry pronikat do cirkulace a vyvolat výraznou systémovou zánětlivou odpověď.

Experimentální studie ukázaly, že flunixin u koní významně omezuje endotoxinem indukovanou tvorbu tromboxanu a prostacyklinu a současně zmírňuje klinické projevy endotoxémie. Studie  Semrad et al., 1987 přímo hodnotila vliv nízkých dávek flunixinu na experimentální endotoxémii u koní. Flunixin významně potlačil tvorbu tromboxanu B₂ a 6‑keto-PGF₁α, tedy eikosanoidů vznikajících v odpovědi na endotoxin. Současně došlo k dávkově závislému zmírnění klinických příznaků endotoxémie. Autoři navíc upozornili, že nízké dávky mohou tlumit tvorbu eikosanoidů, aniž by kompletně maskovaly klinické projevy nutné pro posouzení stavu koně. [8]

Ve studi Barton et al. proběhlo sledování na 24 koních s experimentální endotoxémií. Koně dostali LPS E. coli a flunixin v dávce 1,1 mg/kg 15 minut před endotoxinem a znovu po 8 hodinách. Ve srovnání s kontrolní skupinou flunixin významně snížil koncentrace tromboxanu B₂ a 6‑keto-PGF₁α, tepovou frekvenci, rektální teplotu a skóre celkového klinického stavu. [9]

Prasata – Poporodní horečka a význam podpůrné protizánětlivé léčby

Poporodní období je u prasnic spojeno se zvýšeným rizikem horečky a dalších poruch, přičemž významnou roli hraje délka porodu, parita i intenzita poporodní zánětlivé reakce.

Tummaruk a Sang-Gassanee sledovali 64 prasnic během prvních tří dnů po porodu. Průměrná délka porodu byla 178 ± 73,5 minuty, tedy přibližně 3 hodiny. S prodlužující se délkou porodu výrazně rostl výskyt horečky: u prasnic s porodem kratším než 2 hodiny se horečka objevila přibližně u 40 %, zatímco při porodu trvajícím 4–8 hodin dosahoval její výskyt až 100 %. [10]

Významný byl také vliv parity. První den po porodu mělo horečku 93,7 % prvniček, zatímco u prasnic s paritou 2–4 to bylo 52,6 % a u prasnic s paritou 5–7 celkem 47,6 % (P < 0,05). Studie tedy ukazuje, že zvláště prvničky a prasnice s prodlouženým porodem ≥ 4 hodiny představují rizikovou skupinu pro rozvoj poporodní horečky. [10]

Po podání flunixin megluminu po porodu klesl podíl prasnic s horečkou během dvou dnů z 61,3 % na 22,6 % (P = 0,002). Ve skupině léčené dipyronem k obdobnému významnému poklesu horečky nedošlo. [10]

Klinický význam této práce je praktický: flunixin může být u prasnic s vyšším rizikem poporodních komplikací účinnou součástí podpůrné léčby zaměřené na rychlou kontrolu horečky a zánětlivé odpovědi. Současně studie zdůrazňuje, že při rozhodování o léčbě je vhodné zohlednit nejen samotnou teplotu, ale také průběh porodu a paritu zvířete.

Literatura

1. Roy O, Brianceau P, Thiry J, et al. Comparative efficacy of flunixin on prostaglandin E2 synthesis in a bovine tissue cage model of acute inflammation. Revue Méd Vét. 2015;166(7–8):185–191.

2. Anderson KL, Kindahl H, Smith AR, Davis LE, Gustafsson BK. Endotoxin-induced bovine mastitis: arachidonic acid metabolites in milk and plasma and effect of flunixin meglumine. Am J Vet Res. 1986;47(6):1373–1377. PMID: 3089083. 

3. Anderson KL, Smith AR, Shanks RD, Davis LE, Gustafsson BK. Efficacy of flunixin meglumine for the treatment of endotoxin-induced bovine mastitis. Am J Vet Res. 1986;47(6):1366–1372. PMID: 3524329. 

4. Chapinal N, Fitzpatrick CE, Leslie KE, Wagner SA. Automated assessment of the effect of flunixin meglumine on rumination in dairy cows with endotoxin-induced mastitis. Can J Anim Sci. 2014;94:21–25. doi:10.4141/cjas2013-071.

5. Lockwood PW, Johnson JC, Katz TL. Clinical efficacy of flunixin, carprofen and ketoprofen as adjuncts to the antibacterial treatment of bovine respiratory disease. Vet Rec. 2003;152(13):392–394. doi:10.1136/vr.152.13.392.

6. Schulz KL, Anderson DE, Coetzee JF, White BJ, Miesner MD. Effect of flunixin meglumine on the amelioration of lameness in dairy steers with amphotericin B‑induced transient synovitis-arthritis. Am J Vet Res. 2011;72(11):1431–1438. doi:10.2460/ajvr.72.11.1431.

7. Wagner SA, Young JM, Tena JK, Manning BH. Behavioral evaluation of the analgesic effect of flunixin meglumine in lame dairy cows. J Dairy Sci. 2017;100(8):6562–6566. doi:10.3168/jds.2016–12331.

8. Semrad SD, Hardee GE, Hardee MM, Moore JN. Low dose flunixin meglumine: effects on eicosanoid production and clinical signs induced by experimental endotoxaemia in horses. Equine Vet J. 1987;19(3):201–206. doi:10.1111/j.2042–3306.1987.tb01380.x.

9. Barton MH et al. Effect of pentoxifylline, flunixin meglumine, and their combination on a model of endotoxemia in horses. Am J Vet Res. 1997. 

10. Tummaruk P, Sang-Gassanee K. Effect of farrowing duration, parity number and the type of anti-inflammatory drug on postparturient disorders in sows: a clinical study. Trop Anim Health Prod. 2013;45(4):1071–1077. doi:10.1007/s11250-012‑0315‑x.